臨牀透析 Vol.21 No.9(14)


特集名 尿毒症・慢性透析にみられる合併症と関連する諸物質
題名 赤血球産生阻害 -- 腎性貧血の新規治療
発刊年月 2005年 08月
著者 今川 重彦 筑波大学大学院人間総合科学研究科先端応用医学専攻
【 要旨 】 赤血球産生を調節するエリスロポエチン (Epo) 遺伝子発現は,hypoxia inducible factor-1とGATAの二つの正負の転写因子の均衡により調節されている.腎不全ではL-アルギニンが低下し,著増するNG-monomethyl L-arginine (L-NMMA) により,NO・cGMP産生が抑制されて,GATA結合活性が亢進し,Epoプロモーター活性が抑制される.これが腎性貧血の一因となっている.そこで,L-アルギニンを慢性腎不全保存期の腎性貧血患者に経口投与したところ,Epo産生が低下している症例において有効であり貧血の改善を認めた.またGATA阻害薬であるK-7174をHep3B細胞に投与すると,L-NMMAにより亢進したGATA結合活性が抑制されることで,低下したEpoプロモーター活性が亢進してEpo産生が回復することを認めた.以上より,GATA阻害薬であるK-7174は腎性貧血の新たな治療薬となる可能性が示唆された.
Theme The Various Uremic Symptomes and their Causative Substances
Title Inhibition of red blood cell production : new strategy for renal disease anemia
Author Shigehiko Imagawa Major of Advanced Biomedical Applications, Graduate School of Comprehensive Human Sciences, University of Tsukuba
[ Summary ] Erythropoietin (Epo) gene expression is positively regulated by hypoxia-inducible factor-1, which binds to the 3´ enhancer of the Epo gene. Epo gene expression is also negatively regulated by GATA, which binds to the GATA site in the 5´ promoter NG-monomethyl L-arginine (L-NMMA), which competes with L-arginine as a substrate for nitric oxide synthase (NOS), is undetectable in non-uremic subjects, but is markedly elevated in patients with chronic renal failure. L-NMMA suppresses Epo gene expression by up-regulating GATA through the suppression of NO・cGMP production and inhibits Epo promoter activity. This is because Epo gene expression is negatively regulated by the binding of GATA to the GATA site of Epo promoter. Oral administration of 1.3 g / day of L-arginine can significantly improve Epo production and reverse anemia without adverse effects in patients with renal disease anemia who are in a predialysis state of chronic renal failure. K-7174 (a GATA specific inhibitor) improves Epo production when Epo production is inhibited by L-NMMA in Hep3B cells. As a result, this raises the possibility of using K-7174 as a novel drug for improving renal disease anemia.
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